Заказать звонок
/ Пресса о ботоксе

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИНЦИПЫ

Интернет-магазин товаров от потливости hh-store.ru.
Специализированные товары для любой области. Доставка в любой регион РФ, другую страну.
ВАША ПЕРСОНАЛЬНАЯ СКИДКА 5%

2.ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИНЦИПЫ

1.1Фармакология и токсикология.

  • Структура и серотипы токсина

Ботулинический токсин является экзотоксином, продуцируемым спорообразующими анаэробными бактериями Clostridium botulinum. Ботулинический токсин представляет собой двух-цепочечную полипептидную молекулу, состоящую из легкой цепи весом 50kD и тяжелой цепи весом 100kD, соединенных дисульфидной связью [105]. Выделено семь серотипов ботулинических токсинов, названных соответственно буквами алфавита от А до G. Эти серотипы функционально и структурно похожи, а последовательность аминокислот в их молекулах демонстрирует высокую степень их сходства. Структура ботулинического токсина также очень схожа со структурой столбнячного токсина. Все серотипы ботулинического токсина связываются с одним и тем же рецептором (смотрите ниже), но поражают различные белки в пределах одного синапса. Разные серотипы имеют различные показатели эффективности и продолжительности действия. Ботулинический токсин типа А является самым мощным (эффективным) серотипом, и его действие продолжается дольше остальных. Серотип А общепризнанно используется в терапевтических целях, хотя типы В, С и F также используются в клинике и/или в экспериментах. Серотип А приблизительно в 10 раз токсичнее, чем серотип С [106] и примерно в 20 раз токсичнее серотипа В [107]. При использовании для лечения людей эффект ботулинического токсина серотипа F длится приблизительно 4–5 недель [108], серотипа В — около 6 недель [107]. В одном из исследований было выявлено, что серотип С очень схож с серотипом А.

  • Механизм действия

Ботулинический токсин действует на нервно-мышечные окончания двигательных нервов, а также и на другие холинэргические синапсы. Активация токсина проявляется в трех-ступенчатом процессе: интернализация, разрушение дисульфидных связей и разделение цепочек молекулы, ферментативная активность легкой цепочки [110–112].

1. Интернализация: после инъекции или орального применения тяжелая цепочка обеспечивает быстрое и специфическое связывание ботулинического токсина со специальными рецепторами на холинэргических специфических мембранах. Затем токсин путем эндоцитоза проникает в лизосомальные пузырьки в пресинаптических терминалях нерва. Этот процесс зависит от запаса энергии и в определенной степени от уровня синаптической активности. Количество токсина, связывающееся с иннервируемыми синапсами, является большим, чем то, которое их инактивирует — этот факт должен учитываться при назначении терапевтической дозы [113].

2. Разрушение дисульфидных связей и разделение цепочек: дисульфидные связи, соединяющие две молекулярные цепочки, разрываются по не известному до сих пор механизму. N-терминальная половина тяжелой цепочки способствует проникновению легкой молекулярной цепочки через эндосомальную мембрану в цитоплазму.

3. Ферментативная активность легкой молекулярной цепочки: легкая цепочка действует как цинк-зависимая эндопептидаза с протеолитической способностью. Различные серотипы ботулотоксинов вызывают переменное протеолитическое расщепление различных белков мембраны, ответственных за экзоцитоз везикул, содержащих ацетилхолин. Серотипы А, С и F приводят к расщеплению белка SNAP–25 (25kD синаптосомальноассоциированный белок) и SYB–2 (синаптобревин–2), тогда как тип С расщепляет белок синтаксин. Эти белки отвечают за депонирование ацетилхолина в везикулах пресинаптических мембран. При отсутствии белков синапс является блокированным и, следовательно, ацетилхолин не может выделяться в синаптическую щель. Конечным эффектом этой химической денервации является слабость и атрофия поперечно-полосатых мышц, атония гладких мышц и гипогидроз или ангидроз.

Терапевтические дозы ботулинического токсина типа А начинают действовать через 24–72 часа после инъекции препарата, вызывая необратимую синаптическую блокаду. Ремиссия происходит за счет образования новых коллатералей двигательных аксонов (вырастание нервов). Другими микроскопическими изменениями после введения ботулинического токсина являются временное расширение и регенерация концевых пластинок, что проявляется в возмещении мышечных волокон многочисленными аксонами [114, 115]. Вследствие терапевтической инъекции ботулинического токсина типа А у пациентов не наблюдались случаи некроза мышцы или воспаления [116, 117]. Размер области денервации зависит от дозы и объема инъецированного ботулинического токсина (Рис. 2.1)[91]. Поэтому, когда назначаются инъекции токсина в большей дозе и в меньшем объеме, рекомендуется вводить препарат в мышцу в множественные точки. Такая техника введения препятствует распространению токсина в области, не являющиеся мишенями, и, соответственно, появлению побочных эффектов [118–120]. Эффекты от инъекции ботулинического токсина типа А в целом сохраняются примерно в течение 3 месяцев, но в некоторых случаях могут длиться дольше (например, 9–12 месяцев при лечении гипергидроза).


Рис. 2.1 Соотношение доза/эффект ботулинического токсина типа А (91). (MU=U).

  • Рекомендуемая дозировка препарата.

В настоящее время ботулинический токсин типа А является наиболее важным серотипом, который является коммерчески доступным. В Европе доступны три коммерческие препарата: Dysportâ (Ipsen; Maidenhead, UK), Neuroblocâ (Elan Pharmaceuticals) и Botoxâ(Allergan; Irvine, Calif.), но Северной Америке доступен только Botoxâ (смотрите Таблицу 2.1). После того, как Food and Drug Administration США одобрила ботулинический токсин типа В, он стал доступен в Северной Америке под торговой маркой Миоблок. Рекомендуемые дозировки для этих препаратов основываются на их биологической силе и выражаются либо в единицах (ЕД), либо в мышиных единицах (1ЕД=1MЕД). Одна единица соответствует средней летальной дозе (LD50) токсина, вводившейся в группу мышей женского пола рода Swiss-Webster, весящих от 18 до 22г каждая. Эффективность этих трех препаратов существенно различается. Одна единица Botoxâ соответствует примерно 3–5 единицам Dysportâ [121–123].

Безопасность:При чтении инструкции по дозировке или каких-либо данных в литературе обязательно обратите внимание на дозировки какого из препаратов ссылаются в данном тексте.

В ранних публикациях дозы Dysportâ могут быть выражены также в нанограммах (1нг =10–9г). Один нанограмм эквивалентен 40ЕД Dysportâ [124].

Таблица 2.1 Сравнение доступных в Европе препаратов ботулинического токсина типа А


Botoxâ(Allergan) Dysportâ(Ipsen)


Количество единиц в упаковке 1 флакон (100ЕД.) 2 флакона (2´500ЕД.)

Биоэквивалентность 1ЕДBotoxâ= 3–5ЕДDysportâ

Стоимость флакона1DM738.92DM792.30

Стоимость биоэквивалентной ЕД1DM7.39DM4.87–7.95

Температура хранения –5°С и ниже от 4° до 6°С

Типичная дозировка2

Блефароспазм 7–14 ЕД на точку 20–40 ЕД на точку

Цервикальная дистония 5–100 ЕД на точку 160–300 ЕД на точку

Типичные разведения2

Блефароспазм 1.5 мл на флакон 1.25 мл на флакон

(0.1мл = 6.7ЕД.) (0.1мл = 20ЕД.)

Цервикальная дистония 0.375мл на флакон 0.625мл на флакон


(0.1мл = 26.7 ЕД.) (0.1мл = 80ЕД.)


1 Цена взята изGermanRoteListe2000

2 Используются вDept.Neurology, Ernst von Bergmann Hospital, German.

  • Коммерческие препараты ботулинического токсина типа А.

Dysportâ официально утвержден в Европе для лечения блефароспазма, гемифациального спазма и не осложненного идиопатического ротационного спазмотического тортиколлиса у взрослых. Botoxâ утвержден по тем же показаниям, что и Dysportâ, а также для лечения эквиновальгуса, связанного с динамической спастичностью у пациентов ³ 2 лет, страдающих детским церебральным параличом.

Противопоказания: Использование ботулинического токсина типа А противопоказано при лечении пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с нарушением нервно-мышечной трансмиссии (такие заболевания, как Myasthenia gravis, синдром Lambert-Eaton). Сопутствующее использование токсина с антибиотиками группы аминогликозидов или спектиномицином также противопоказано, так как эти препараты могут усилить эффект ботулинического токсина. Пациенты с существующими до лечения токсином дисфагией или тяжелыми хроническими респираторными заболеваниями могут быть излишне чувствительными к эффекту мышечной слабости. Безопасность и эффективность лечения детей ботулиническим токсином типа А на сегодняшний день еще не исследована. Ботулинический токсин не следует вводить при наличии процессов воспаления или инфекции в местах предполагаемых инъекций. Также использование ботулинического токсина типа А противопоказано при наличии у пациентов известных заболеваний системы свертывания крови или при приеме ими антикоагулянтов. Опыт применения терапии ботулотоксином в период беременности или лактации ограничен.

Лекарственные взаимодействия:Эффект действия ботулинического токсина типа А может быть потенцирован применением антибиотиков-аминогликозидов, спектиномицина и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на нервно-мышечную трансмиссию (см. ниже).

Другие ограничения:Врачи, применяющие этот метод лечения должны иметь достаточный уровень знаний относительно нервно-мышечных связей, анатомии лицевых мышц и техники стандартной электромиографии, а также быть специально обученными методике терапевтического использования ботулинического токсина.

  • Побочные эффекты

Появление некоторых клинически значимых побочных эффектов непосредственно связано с техникой введения препарата ботулинического токсина. Например, после внутрикожных или подкожных инъекций токсина могут наблюдаться локальная болезненность и кровоизлияния. Фармакологически объяснимые побочные эффекты включают в себя чрезмерную слабость мышц-мишеней и парез соседних мышц. Например, после лечения блефароспазма могут наблюдаться птоз, возникающий из-за не намеренной слабости мышцы, поднимающей веко, и диплопия, появляющаяся из-за распространения действия токсина на экстраокулярные мышцы. При лечении цервикальной дистонии после инъекций препарата в m. sternocleidomastoideus токсин распространяется на глотку, приводя, тем самым, к появлению дисфагии. При лечении «писчего спазма» инъекции ботулинического токсина могут вызвать парез, нарушающий функцию одного пальца или поражающий некоторые движения руки. Побочные эффекты изменяются в соответствии с выбором места введения токсина. Эффективность и частота побочных эффектов нейротоксина являются дозо-зависимыми [73,125].

Отмечалось также системное влияние ботулинического нейротоксина на нервные окончания других мышц и на холинэргические синапсы вегетативной нервной системы (смотрите Системные эффекты), но оно не было клинически значимым.

Все побочные эффекты (и положительные эффекты), возникающие при терапии ботулиническим токсином, являются полностью обратимыми.

  • Системная токсичность

В настоящее время не существует точных данных о средней летальной дозе (LD50) ботулинического токсина для человека. Если основываться на исследованиях, выполненных на обезьянах, то при внутримышечных инъекциях токсина приблизительно подсчитанная LD50доза для человека весом 70 кг равняется 3000 ЕД Botoxâ (30 флаконов) [126]. Наибольшая рекомендуемая доза на курс лечения, использовавшаяся для лечения спастичности, составила 400 ЕД Botoxâ. Это гораздо меньше установленной летальной дозы. Поэтому ботулинический токсин стал очень широко использоваться в терапевтических целях, и при соблюдении нормальных условий лечения системная токсичность, возникающая из-за превышения дозировок токсина, является маловероятной.

  • Системные эффекты.

Электрофизиологические исследования: Single-fiber электромиографические исследования выявили изменения в не инъецированных мышцах, а исследования автономной нервной системы после инъекций ботулинического токсина обнаружили небольшие изменения в холинэргической иннервации. Основываясь на результатах данных исследований, можно предположить, что небольшие количества токсина все-таки проникают в систему кровообращения, где они могут быть потенциальной причиной возникновения системных эффектов [127–131].

После инъекций ботулинического токсина наблюдалась невралгическая амиотрофия плечевого пояса, но точная причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена [132, 133].

  • Иммуногенность.

Примерно 3–5% из всех пациентов, страдающих цервикальной дистонией, стали нечувствительными к лечению после одной или более инъекций ботулинического токсина типа А (вторичная невосприимчивость). В большинстве этих случаев причиной неудачи лечения являлось образование нейтрализующих антител [134–137]. К главным факторам риска образования нейтрализующих антител относят введения нейротоксина в высоких дозировках или с частыми интервалами [138].

Поскольку серологические и основанные на животных тесты образования антител являются сложными для выполнения, Kessler и его коллеги [139] предложили «биологический» тест, при котором тестирующая инъекция ботулинического токсина типа А проводится в m. extensor digitorum brevis лиц со вторичной невосприимчивостью. При этом до и после инъекции измеряют амплитуды потенциалов действия мышц с помощью электромиографии. Затем электромиографическую оценку повторяют через 4 недели после введения 200ЕД Dysportâ или 50ЕД Botoxâ и сравнивают с начальными значениями. Если амплитуда остается не измененной, то пациент с неэффективностью лечения является серо-позитивным. Снижение амплитуды предполагает, что пациент реагирует на введенный ботулотоксин, а за неудачное лечение ответственны другие факторы (техника инъекции, неправильный выбор мышц) [140].

Риск развития иммунной резистентности можно избежать если (141):

  • Использовать наименьшие эффективные дозы ботулинического токсина А
  • Увеличить интервал между инъекциями до, по крайней мере, 8 недель или, идеально — до 12 недель и более
  • Избегать бустерных инъекций с короткими интервалами

Стабилизирующим агентом обоих коммерческих препаратов ботулинического токсина А является человеческий альбумин, который может способствовать уменьшению диффузии. Эта добавка является, отчасти, ответственной за потенциальное формирование антител. Компания Allergan в настоящее время тестирует препарат чистого ботулинического токсина типа А, не содержащего примеси белков, в надежде синтезировать препарат с меньшими антигенными свойствами и с меньшей предрасположенностью, таким образом, к развитию вторичной недостаточности лечения. В отдельных сообщениях описывается использование ботулинического токсина типа F [142–144] и типа В [107, 145, 145] в лечении пациентов, ставших резистентными к лечению ботулиническим токсином типа А. Эффекты действия этих серотипов имеет меньшую продолжительность и назначаемые дозы препарата выше, чем дозы ботулинического токсина типа А. Одна группа исследователей описала экспериментальное использование ботулинического токсина типа С [109], который демонстрирует сходные типу А силу и продолжительность эффекта (смотрите ниже).

  • Короткий срок хранения ботулинического токсина типа А после его разведения.

Коммерческие препараты ботулинического токсина типа А поставляются как высушенный в вакууме, очищенный нейротоксиновый комплекс. Dysport® должен храниться в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С), тогда как Botox® хранится замороженным (при температуре –5°С и ниже). Высушенный в вакууме препарат разводится 0.9% физиологическим раствором непосредственно перед использованием. Количество растворителя зависит от показаний и желаемой конечной концентрации препарата (смотрите таблицу 2.1). Ботулинический токсин типа А должен быть использован в течение нескольких часов после разведения. Обычно мы укладываемся в интервал времени от 1 до 6 часов, но рекомендации по использованию препаратов весьма расходятся (смотрите главу 2.3: Сведения о препаратах). Разведенный ботулинический токсин должен храниться в холодильнике, в не замороженном виде, так как замораживание может повредить чувствительную молекулярную структуру препарата, делая невозможным точное определение его силы при последующем использовании.

2.2 Анатомия лицевой мускулатуры.

Ботулинический токсин парализует мышцы за счет торможения выделения ацетилхолина, блокируя, таким образом, нервно-мышечные окончания. Поэтому, хорошее знание анатомии лицевой мускулатуры является обязательным условием для успешного лечения пациентов.

Специфические особенности строения лицевой мускулатуры:

  • В зависимости от области лечения могут возникнуть трудности с дифференцированием различных групп мышц. Отдельные мышечные волокна могут быть сильно переплетены или объединены с другими, в строении мышц также могут встречаться анатомические отклонения. Другими словами, иллюстрации в учебниках по анатомии не всегда соответствуют реальному физиологическому расположению мышц.
  • Степень диффузии токсина в соседние ткани зависит от концентрации токсина. При сильном разведении токсин может диффундировать в окружающие ткани на расстояние равное 1см.
  • Паралич инъецированной группы мышц может распространяться на соседние группы мышц. При наличии систем агонисты — антагонисты мышцы антагонисты будут преобладать после паралича агонистов. В других случаях влияние на соседние группы мышц может отличаться.

Ниже в этой главе будет описана классическая анатомия мышц лица. Все мышцы лица делятся на две основные группы: первая группа — поверхностные мышцы (к ним относятся мышцы, участвующие в формировании выражения лица), вторая группы — глубокие мышцы (к ним относятся как мышцы, участвующие в формировании выражения лица, так и жевательные мышцы) [147]. На иллюстрациях поверхностные мышцы изображены во фронтальной и боковой позиции (Рис. 2.2 и 2.3). Как и следовало ожидать, лечение не выполняется в «рабской» приверженности к анатомическим наброскам. Вместо этого, врач, выполняющий процедуру, должен пытаться приспособить лечение к особенностям анатомического строения лица каждого индивидуального пациента.


Рис. 2.2 и 2.3

Таблица 2.2 Лицевая мускулатура [148].


Мышцы Начало Прикрепление Функция


Эпикраниальные мышцы

M.frontalis Кожа бровей Апоневротический Опускает брови

(синоним лобное брюшко шлем морщины лба для

m. occipitofrontalis) выражения эмоций

(хмурость, изумление)

M.corrugatorНосовой отросток Кожа выше Образует вертикальные

supercilli лобной кости бровей линии лба

Орбикулярные мышцы:

M.orbicularisoculi, мышцы глазной щели.

Палпебральная частьМедиальная Латеральная Моргание, смыкание

связка век связка век век.

Орбитальная часть Наружный Концентрически Зажмуривание

слезный гребешок вокруг глазницы глаз

Слезная часть Задний слезный Пальпебральная Расширяет слезный

гребешок, слезный часть мешок

мешок.

Мышцы носа:

M.procerusКожа вокруг носа Кожа между Морщит нос,

бровями образует поперечные

складки

M.nasalis

Поперечная часть Кожа вокруг зуба- Перегородка Суживает ноздри.

клыка. носа.

Крыловидная часть Кожа вокруг Сторона носа. Суживает ноздри.

переднего зуба.

Мышцы рта.

M.orbicularisoris Формирует кольцо, Смыкает

Краевая часть окружающее рот. губы. и выпячивает

Губная часть.

M.levatorlabii Над подглазничным M. orbicularis Поднимает углы

superioris отверстием. рта.

M.levatorlabii Медиально от Сухожилие крыла Поднимает верхнюю

superiorisalaeque орбитальной стенки. носа и верхняя губа губу и расширяет

nasi ноздри..

M.zygomaticus Наружный край Угол рта. Тянет угол рта

major. скуловой кости. назад и вниз.

M.zygomaticus Скуловая кость M.orbicularis oris Тянет верхнюю губу

minor. рядом с верхне- и m.levator labii вверх и латерально.

челюстным швом. superioris.

M.levatoranguli Ямка клыка на Угол рта. Тянет угол рта

oris. верхней челюсти. вверх.

M.risorius.Фасция околоушной Угол рта. Тянет угол рта

железы. латерально (при улыбке).

M.buccinator.Крыловидно-нижнечелюстной M.orbicularis Надувает щеки.

шов, верхняя челюсть, нижняя oris в углу рта.

челюсть.

M.depressor Нижний край нижней. Угол рта. Тянет угол рта вниз

angulioris челюсти.(выражение грусти).

M.depressor Нижний край нижней челюсти Нижняя губа. Тянет нижнюю губу

labiiinferioris. m. platysma. вниз (используется

во время питья).

M.mentalis. Альвеолярная стенка Кожа подбородка. Сморщивает кожу

резцов нижней челюсти. подбородка.

Поверхностные мышцы шеи.

M.platysma. Основание нижней челюсти Грудная фасция. Напрягает кожу


фасция околоушной железы. шеи.


2.3Сведения о препаратах.

На сегодняшний день в Европе доступны два препарата ботулинического токсина типа А. Они отображены в Таблице 2.3. В Северной Америке доступен только один из них (Botox®, Allergan), что объясняет определенные различия в научной литературе.

Таблица 2.3 Препараты ботулинического токсина типа А доступные в Европе. Информация основывается на данных, предоставленных производителями, и ссылается на специфические медицинские показания.


Название Botox® Dysport®


Активный компонент: Clostridium botulinum Clostridium botulinum

toxin type A. toxin type A.

Единицы: 100 ЕД 500ЕД

В чем поставляется: Одноразовые флаконы, Одноразовые флаконы,

содержащие 1.4мг содержащие 2.625мг

лиофилизированного препарата. лиофилизированного препарата.

Другие компоненты: 0.5мг человеческого альбумина Человеческий альбумин, лактоза.

(100%) и 0.9мг хлорида натрия.

Производитель: Allergan Botox Ltd. Speywood Biopharm Ltd.

Castlebar Road, Westsport Ash Road, Wrexham

County Mayo, Ireland. Industrial Estate

Wrexham LL 139 UF, UK.

Показания: Для альтернативного симптоматического лечения идиопатического

блефароспазма, связанного с гемифациальной дистонией у взрослых.

Для симптоматического лечения Для симптоматического

простой идиопатической лечения простой

ротационной спазмотической идиопатической ротационной

кривошеи позднего начала. спазмотической.кривошеи.

Для симптоматического лечения позднего начала

эквиновальгуса, связанного

с динамической спастичностью

у пациентов в возрасте

от 2 и более лет,

страдающих детским

церебральным параличом.

Абсолютные

противопоказания:Генерализованные Те же самые.

расстройства мышечной

активности (Миастения Гравис,

синдром Ламберта-Итона),

известная гиперчувствительность к

какому-либо из компонентов препарата.

Локальная инфекция в предполагаемом

месте инъекции. Беременность и лактация.

Не следует использовать ботулотоксин А

ранее, чем через 3 дня после завершения

лечения аминогликозидными

антибиотиками и спектиномицином.

Относительные

противопоказания: Нарушение коагуляции Те же самые.

применение антикоагулянтов,

отсутствие взаимодействия

со стороны пациента.

Другие ограничения: Должен использоваться Должен использоваться

только в больницах и только в больницах,

специалистами (невропатологи, специально

офтальмологи, педиатры и квалифицированных для

детские ортопеды) специально применения

квалифицированными для этого препарата.

проведения лечения

ботулиническим токсином типа А.

Взаимодействие

с лекарствами: Эффект от ботулинического То же самое.

токсина может быть

усилен лекарствами,

препятствующими

нервно-мышечной передаче

(такими, как аминогликозидные

антибиотики, анестетики,

мышечные релаксанты).

Рекомендуемые

дозировки: Имеющиеся клинические Доступные данные из

данные не позволяют клинических исследований

сформулировать общую не позволяют выделить

дозировку, рекомендуемую оптимальный объем

для лечения спастической инъекции. В большинстве

кривошеи случаев максимальная

В предварительных исследованиях доза, используемая для

эффективности лечения лечения спастической

спастической кривошеи, кривошеи, не

за курс лечения использовалась превышала

доза, равная 140–280ЕД Botox®. 200- 500ЕД Dysport®.

Доза, используемая

в каждом случае, определяется

врачом.

Период жизни

лиофилизированного препарата: 24 месяца 24 месяца

Период жизни

разведенного препарата: 4 часа 4 часа

Хранение

лиофилизированного препарата:хранить замороженным хранить в холодильнике

или при температуре при температуре 2–8°С.

ниже –5°С.

Хранение

разведенного препарата:хранить в холодильнике при температуре равной 2–8°С.

Техника разведения: Разводят стерильным Разводят стерильным

физиологическим раствором физиологическим раствором,

без консервантов. без консервантов.

Количество растворителя на Количество растворителя на

один флакон равняется один флакон равняется

от 1.0 до 8.0мл. от 1.0 до 2.5мл.

Побочные эффекты: При всех показаниях: Могут наблюдаться

во время инъекций Botox® аллергические реакции.

не было замечено никаких

анафилактических реакций.

В отдельных случаях

наблюдались аллергические

реакции на человеческий

альбумин и на различные

компоненты препарата.

Острая токсичность: Одна единица ботулини- (LD50) найденная для мышей

ческого токсина типа А равнялась 25–50pg.

соответствует средней Основываясь на выводах

летальной дозе (LD50) для после внутримышечных

мышей определенной породы инъекций Dysport® в

весом 18–22г после мышцы глаз обезьяны,

внутрибрюшинного введения. средняя летальная доза

Летальная пероральная доза для для человека весом 70 кг

человека приблизительно примерно равнялась

подсчитана и равняется от 3000 1960pg, соответствуя

до 30000 ЕД. Некоторые от 39,200 до 78,400 ЕД

исследователи оценили

летальную дозу более 250,000 ЕД

Botox®.

Хроническая

токсичность: При поддержании интервала между После повторных инъекций

инъекциями, по крайней мере, токсина животным не

10 недель, кумулятивный наблюдали системных и

эффект не наблюдается. токсичных эффектов.

Однако, наблюдались

изменения в морфологии

нейронов и двигательных

окончаний.

Фармакокинетика: Инъекции небольших доз Та же самая.

препарата начинают оказывать

эффект спустя 2-х — 3-х дневный

латентный период. Продолжите-

льность эффекта составляет от 2

недель до 8 месяцев.

Уничтожение: Любой оставшийся раствор Неиспользованное количество

должен быть инактивирован Dysport® должно быть инак-

путем автоклавирования всех тивировано путем разведения

использованных флаконов при гипохлоридным раствором

стандартных условиях (121°С (1% free chloride) сразу же

в течение 30 минут) или обработкой после лечения.

0.5% раствором гипохлорида натрия


(не менее 5 минут).


  • Видоизмененное разведение и инструкции хранения препарата в эстетической медицине.

Используя ботулинический токсин в эстетических целях, врач должен помнить, что рекомендации производителя не основываются на контролируемых исследованиях. Основываясь на опубликованных материалах и/или практическом опыте, мы опишем наиболее важные различия в методе лечения, уместные в ежедневной практике.

Разведение.

Согласно рекомендациям производителя, для растворения лиофилизированного препарата может использоваться только физиологический раствор, не содержащий консервантов. Многие исследователи используют физиологический раствор, содержащий консервант (0.9% бензоловый спирт), не наблюдая при этом снижения клинической эффективности препарата. Некоторые исследователи описывают даже разведение препарата равными количествами физиологического раствора и лидокаина. При этом эффективность является сопоставимой, а боль при введении значительно уменьшается [180].

Рекомендации производителя, касающиеся разведения токсина, очень важны, так как токсин является довольно хрупким. Вспенивание и взбалтывание могут вызвать денатурацию токсина [174]. Вакуум должен затягивать растворитель во флакон, при отсутствии которого флакон следует уничтожить.

Алкоголь вызывает денатурацию токсина. Следовательно, при использовании алкоголя в качестве дезинфекции, необходимо дать ему возможность полностью высохнуть прежде чем прокалывать крышку флакона шприцем. По этой причине некоторые врачи предпочитают не дезинфицировать кожу в области инъекции. При этом не было отмечено увеличения числа локальных инфекций после инъекции.

Разведения, используемые по косметологическим показаниям, как правило, отличаются от разведений, используемых по медицинским показаниям (смотрите Таблицу 2.4). Доктор Carruthers по-прежнему предпочитает разводить препарат только 1.0мл физиологического раствора, получая концентрацию равную 1ЕД препарата на 0.01мл физиологического раствора. Преимущества: Это позволяет легче контролировать токсин за счет снижения диффузии препарата. Кроме того, уменьшенный объем инъекции снижает болезненность в месте укола. Большая концентрация токсина приводит к большей его концентрации в месте введения и снижению степени распространения токсина увеличивая, таким образом, точность лечения. Область временной денервации, возникающей из-за распространения токсина, равняется 2.5–3см. Продолжительность эффекта также увеличивается. Недостатки:Очень маленькими объемами препарата труднее управлять, что делает условия увеличения потери дорогостоящего препарата более вероятными.

Большинство терапевтов используют среднюю дозу физиологического раствора на флакон Botox® или Dysport® 2.5–3мл. При этом получается разведение препарата, которым гораздо легче управлять. Незначительные ошибки при введении препарата не приводят к неприятным последствиям для пациентов, введение препарата легче контролировать, и степень распространения токсина является приемлемая. Разведение Botox®, используя 2.5мл физиологического раствора, дает концентрацию равную 1ЕД на 0.025мл.

Некоторые ученые рекомендуют использовать большие разведения препарата (например, 10мл растворителя на флакон) [168]. Однако, такая степень разведения не получила широкого распространения, так как большее разведение снижает силу токсина, делая его диффузионные характеристики трудно предсказуемыми, а также может сократить продолжительность эффекта.

В основном, каждый врачт должен сам решить с какой концентрацией он или она смогут лучше справиться. Концентрация также подбирается в соответствии с локализацией мышц-мишеней и желаемой степенью диффузии токсина.

Таблица 2.4 Разведения, широко используемые в эстетической медицине.

Добавленный растворитель Полученная доза, выраженная в единицах (ЕД) на 0.1мл


(0.9% NaCl injection)Botox® Dysport®


1.0мл10.0ЕД50.0ЕД

2.0мл 5.0ЕД 25.0ЕД

2.5мл 4.0ЕД 20.0ЕД


3.0мл 3.33ЕД 16.66ЕД


Шприцы.

Доказано, что лучше использовать инсулиновые шприцы, так как их шкала миллилитров легче читается. Это облегчает возможность вводить меньшие объемы препарата с соответствующей точностью. Мы рекомендуем одноразовые инсулиновые шприцы, производимые Becton-Dickinson GmbH (Heidelberg, Germany) и B-D Europe (5 Chemin des Source, 38241 Meylan Cedex, France). Эти шприцы имеют общий объем равный 0.3мл и шкалу, разделенную на 0.01мл. Игла (30-gauge, 8мм длиной) у такого шприца является не снимаемой, что сводит к минимуму количество токсина, остающегося в шприце после введения последней единицы. Не снимаемая игла определяет существенное преимущество над общепринятыми шприцами Luer-Lok.

Хранение препарата.

Широкое одобрение получило недавно изменение рекомендаций производителей по хранению препарата Так, лиофилизированный Botox® либо не теряет совсем свою силу, либо это происходит в незначительной степени при не соблюдении режима хранения строгого замораживания (персональное сообщение Carruthers и Klein), хотя разработчики препарата рекомендуют хранение при температуре –5°С и ниже. Вопрос хранения разведенного ботулинического токсина типа является предметом дебатов. Хотя производители точно установили, что период жизни разведенного Dysport® равняется 1 час, а разведенного Botox® — 4 часа, некоторые исследователи сообщили о том, что сила разведенного токсина оставалась по-прежнему хорошей после хранения его в условиях холодильника в течение 1 месяца [168]. Неопубликованные исследования позволяют нам сделать вывод о том, что после 1 недели корректного хранения сохраняется более 80% активной субстанции.

2.4 Техника введения токсина.

Ботулинический токсин может вводиться либо без, либо под контролем электромиографического исследования. Большинство врачей назначают инъекции без электромиографического исследования, тогда как другие врачи используют этот метод контроля при каждой инъекции. Врач всегда должен точно знать:

1. где находится кончик шприца или иглы по отношению к ткани-мишени;

2. количество единиц токсина (мышиные единицы, MU, смотрите выше) в соответствии с одним делением шкалы используемого шприца;

3. концентрацию токсина. Это необходимо для предсказания степени распространения токсина.

Прикладывать лед на область введения до и после инъекций.

Для того чтобы снизить болезненность и предотвратить появление синяков в месте инъекции, на область введения до и после инъекций можно класть пузырь со льдом.

Использовать иглы самых маленьких размеров.

Очень маленькие количества лиофилизированного токсина едва ли могут изменить свойства текучести растворителя. Поэтому для снижения болезненности и размера кровоизлияния в месте инъекции необходимо использовать самую маленькую из доступных игл (30 или 32 gauge).

Всегда держать в поле зрения шкалу шприца.

Это требование может показаться очевидным, но оно может быть очень полезным для начинающих специалистов. Сохранение шкалы шприца в поле зрения должно стать для врача привычкой независимо от места инъекции или направления кончика иглы.

Избегать попадания в кровеносные сосуды.

При проведении инъекции краниолатерально от орбиты следует стараться избегать повреждения височной артерии и вены. Поэтому до начала лечения при хорошем освещении необходимо определить точную локализацию сосудов.

Соблюдать анатомические границы областей.

При проведении врачом инъекции рядом с такими структурами, как orbicular septum, расположение и направление иглы должно тщательно контролироваться с тем, чтобы предотвратить повреждение перегородки и связок. Слишком близкое введение иглы к перегородке или перфорирование ее несоизмеримо увеличивает риск нежелательного паралича мышцы поднимающей веко. Механическими барьерами, предотвращающими диффузию токсина, являются перегородка, апоневроз и фасция.

Располагать кончик иглы в направлении от глаза.

В своих ранних исследованиях доктор Carruthers сообщала о том, что когда она делает инъекции в области бровей, она направляет кончик иглы в сторону глаза [156]. В литературе последних лет все исследователи рекомендуют направлять кончик иглы в сторону от глаза.

Особенности

  • Натяжение мышц-мишеней перед инъекцией уменьшает неприятные ощущения. Эффект компрессии также снижает вероятность кровотечения.
  • Степень диффузии токсина зависит от анатомических условий (наличие апоневроза или фасции), объема инъекции и вводимой дозы препарата. При большем объеме и дозе ботулинического токсина побочные эффекты вследствие его распространения возникают чаще, в том числе и более тяжелые.

2.5 Техника введения ботулинического токсина под контролем электромиографического исследования.

Компания Allergan, Inc. (Irvine, California) выпускает «Усилитель инъекций ботулинического токсина» — электромиографический прибор, который усиливает экстрацеллюлярные мышечные потенциалы действия или motor unit potentials.Электрическая активность мышц регистрируется непосредственно с кончика инъекционной иглы и затем преобразовывается в звуковой сигнал, который контролируется врачом. При правильном расположении кончика иглы звуковой сигнал становится более громким или более тихим при напряжении пациентом мышц-мишеней. Это позволяет более точно определить локализацию мышц-мишеней.

Техника введения ботулинического токсина под контролем электромиографического исследования достаточно хорошо описана в литературе [164, 185].

Большинство врачей, применяющих ботулинический токсин по косметологическим показаниям, предпочитают делать инъекции без использования электромиографического исследования [149, 154, 156–161, 168, 169]. С другой стороны, некоторые врачи считают данное исследование просто необходимым или, по крайней мере, важным дополнением к инъекциям токсина, обеспечивающим успешные результаты лечения.

Главным аргументом в пользу применения электромиографического исследования является то, что оно позволяет более точно локализовать небольшие группы мышц (например m. levator labii superioris alaque nasi), которые трудно найти другим способом. Тот факт, что электромиографический регистрирующий прибор позволяет услышать мышцы-мишени, делает его популярным пособием при проведении обучающих курсов. Акустическое подтверждение также дает пациенту уверенность в том, что мышцы-мишени были правильно локализованы, таким образом, драматически снижая риск развития побочных эффектов [177]. Кроме того, данная техника инъекций ботулинического токсина убеждает пациента в том, что мышцы, ответственные за появление нежелательных морщин, будут правильно инъецированы и ослаблены. Электромиографическое исследование делает пациентов участниками процесса лечения, показывая им необходимость или цель данного метода лечения и создает даже образовательные эффекты. Врач должен анализировать личные и персональные качества своих постоянных пациентов для оптимального определения наиболее предпочтительного типа лечения.

Очевидным фактом является то, что такое техническое оборудование, как использование записи электромиографического исследования, несомненно, будет иметь некоторый положительный эффект. Для технологически ориентированных пациентов звуковой сигнал представляет усложненный тип обратной связи, который повысит степень их уважения и доверия к выполняемой врачом процедуре.

Коллега из Германии G. Kubiena придумал термин auracuraeдля описания ситуаций, когда использование более или менее сложного медицинского оборудования оказывает в целом положительный эффект на пациента, из чего врач сознательно или несознательно извлекает пользу [181].

Тем не менее, существуют определенные ситуации, при которых применение электромиографическоо исследования является действительно полезным. Когда у пациента наблюдается только частичная реакция на лечение ботулиническим токсином области надпереносья, т.е. у пациента по-прежнему появляются морщины в области введения токсина, применение электромиографического исследования позволяет более точно локализовать все еще функционирующие области мышц. Повторное введение препарата ботулинического токсина должно проводиться не ранее, чем через 3–4 недели после первичного введения препарата.

Одним из основных аргументов, свидетельствующих против использования техники электромиографического исследования (EMG) является тот факт, что на выполнение данной процедуры требуется гораздо большее время. Необходимость увеличения времени процедуры обычно не соответствует какому-либо значительному увеличению эффективности лечения. Поскольку используемые для проведения электромиографического исследования стандартные иглы сравнительно больше по размеру (27 gauge), их применение увеличивает вероятность появления болезненности и кровоподтеков в месте инъекции ботулинического токсина. Выполнение инъекций ботулинического токсина под контролем электромиографического исследования также делает сам процесс лечения для врача более трудоемким.


Таблица 2.5 «За» и «против» проведения электромиографического контроля

За Против


Обеспечивает звуковое подтверждениеУстройства, записывающие расположения иглы, позволяя, тем самым, электромиграфию, являются

быть уверенным в более точной локализации дорогостоящими

Делает лечение более понятнымСпециальные

для пациента электромиографические иглы

. также являются

дорогостоящими

Облегчает обучение новичков. Увеличивает время, необходимое

проведению процедуры для выполнения процедуры

Делает доступной локализацию Делает процедуру в целом более

трудных для определения сложной

мышечных групп

Позволяет локализовать подгруппыНет доказанных преимуществ над

мышц, остающихся чувствительными стандартными методами лечения

после начального лечения

Увеличивает участие пациентов

и эффект «aura curae”(ухо лечит)

  • Процедура.

Процедура подключения электродов к устройству является легкой. Передающие (reference) электроды подсоединяются при помощи alligator клеммами, а затем располагаются над костными возвышениями такими, как скуловая кость. Другой электрод подсоединяется к инъекционной игле. Инъекционные иглы, поставляемые компанией Allergan, покрыты тефлоном. Тефлоновое покрытие изолирует наружную часть иглы, обеспечивая то, что сигналы от кончика инъекционной иглы являются только регистрируемыми. Также могут использоваться 30-gauge металлические иглы. В этом случае иглы должны вводиться по отношению к коже перпендикулярно с тем, чтобы предотвратить искажение получаемого сигнала.

После того как игла введена в мышцу, пациента просят напрячь мышцу-мишень. Правильное размещение иглы в мышце позволит получить слышимый звуковой ответ. При наличии звукового подтверждения следует немедленно вводить токсин.

  • 2.6 Лист контроля процедуры введения токсина.

Этапы лечения, подлежащие заполнению.

1. Оценка ожидаемого результата пациентом.

2. Оценка истории болезни и статуса кожи.

3. Объяснение пациенту ожидаемых результатов лечения.

4. Объяснение потенциальных рисков и побочных эффектов.

5. Опрос пациента относительно возможной аллергии, принимаемых на момент лечения лекарственных препаратов и других возможных противопоказаний

6. Объяснение имеющихся альтернатив методу лечения ботулиническим токсином типа А.

7. Наличие подписи пациента в документе, подтверждающем его согласие на проведение данного лечения.

8. Подтверждение фотографиями истории болезни.

9. Установление режима лечения.

10. Разведение токсина.

11. Позиция больного.

12. Обработка области введения токсина.

13. Введение токсина.

14. Запись времени лечения.

15. Разъяснение пациенту инструкций, соблюдение которых необходимо после введения токсина.

16. Последующее наблюдение.

  • Оценка ожиданий пациента от этого вида лечения

Пожелания пациентов всегда должны быть приняты врачом к сведению. При медицинских показаниях цели лечения, обычно предопределенные после восстановления adintegrum,являются основным приоритетом. Врачи, более вовлеченные в эстетическую медицину, должны будут адаптировать свои представления ожиданий пациентов в соответствии с целями лечения. Поэтому взаимоотношения пациент-доктор начинаются на более ранней стадии. Прежде всего, необходимо выяснить действительно ли пациент хочет, чтобы врач выполнил этот вид лечения. Во вторых, врач должен определить, являются ли желания пациента реальными и достижимыми.

Вопрос хочет ли пациент действительно лечиться обычно не относится к случаям жертв, помещенных в госпиталь с массивным кровотечением и требующих немедленного хирургического наблюдения. В косметологической медицине врач скорее находится в привычной позиции аналогичной стилисту-парикмахеру. Клиент может или полностью принимать их рекомендации, предполагая модификации, или отвергать. Врач является представителем службы во всех этих случаях, но это становится более очевидным при более поздних ситуациях.

В косметологической медицине связь врач-пациент аналогична, но не идентична связи продавец-покупатель, поскольку врач имеет дополнительные ответственности. Последние включают определение противопоказаний к лечению и нереальных ожиданий пациента.

При планировании терапии ботулиническим токсином пациент и врач должны обсудить каждую зону лечения индивидуально.

  • История болезни и состояние кожи.

Состояние кожи: Оценка состояния кожи пациента должна включать в себя определение возраста кожи, эластичности и структуры, наличия или отсутствия повреждений вследствие инсоляции, выявление кожных заболеваний и/или предраковых состояний.

Какие морщины действительно беспокоят пациента? В большинстве случаев субъективные жалобы пациента объективно не соответствуют их физикальным признакам. Например, некоторые пациенты хотят убрать только «линии хмурости», хотя их «гусиные лапки» гораздо более выражены. Необходимо задать пациенту вопрос «Что беспокоит Вас больше всего?» или «Какую проблемную область Вы хотели бы вылечить?». Лучше всего дать пациенту зеркало с тем, чтобы и пациент и врач вместе смогли увидеть проблемные зоны. С этой же целью может быть использовано недавнее фото пациента.

Полный или частичный паралич мышц-мишеней? Желаемая степень паралича мышц-мишеней определяет уровень дозировки препарата. При большей дозировке более вероятно развитие полного паралича мышц-мишеней. Многие пациенты, особенно женщины, предпочитают полный паралич мышц в таких областях, как надпереносье, тогда как другая часть пациентов предпочитает частичный паралич, так как они боятся результата лечения в виде формирования маскообразного выражения лица. Пациенты, чья жизнь является публичным достоянием, и те, кто обязан часто стоять перед телевизионной камерой или перед живой аудиторией будут иметь другие приоритеты относительно полного или частичного паралича мышц.

Морщины представляют собой «линии излома» кожи, появляющиеся вследствие множества причин. Старение, наследственная предрасположенность и повреждение кожи, особенно в результате инсоляции, — все эти причины играют очень важную роль в образовании морщин.

Согласно упрощенному подходу, лицевые морщины могут быть вызваны тремя основными причинами: сила тяжести (линии тяжести), привычки во время сна («линии сна») [167] и сокращение мышц.

Морщины, появляющиеся под влиянием силы тяжести,олицетворяют собой естественный птоз мягких тканей в результате старения. Степень выраженности таких морщин уменьшают хирургическими процедурами натяжения тканей.

«Линии сна» могут встречаться, когда пациент всегда спит на одной стороне. Они обычно располагаются вертикально вдоль средне-зрачковой линии, между лбом и скулой. Существует легкий прием для определения наличия у пациентов «линий сна». Это выглядит как будто кто-то пытается устно сигнализировать, что ребенок устал и должен идти спать. Пациента просят положить руку на щеку и лоб на интересующей стороне, затем поворачивают голову в этом направлении. Если у пациента имеются «линии сна» этот прием должен их выявить. Такие морщины наиболее чувствительны к увеличению мягких тканей.

Морщины, появляющиеся под влиянием силы тяжести, и «линии сна» не подлежат лечению ботулиническим токсином. Терапия ботулиническим токсином типа А, однако, показана при лечении морщин, причиной возникновения которых является мышечное сокращение.

Ни один человек не имеет абсолютно симметричного лица. Асимметрия лица обычно незначительна и остается не замеченной в повседневных ситуациях. Поэтому важно обратить внимание на наличие какой либо асимметрии у пациента, особенно когда она явно видна. Терапия ботулиническим токсином типа А может сделать асимметрию лица более заметной, особенно при одновременном выполнении лечения. Принцип заключается в следующем: Объяснения, сделанные допроцедуры являются объяснениями, те же, что сделаны после являются оправданиями.

  • Объяснение ожидаемых результатов лечения

Конечно, предсказать конечный результат терапии со 100% точностью невозможно, но по мере приобретения врачом опыта в лечении прогноз становится более точным. Пациент обычно приходит к врачу с просьбой убрать отдельные морщины. Поэтому очень важно объяснить пациенту возможности и ограничения данной процедуры. Это может быть достигнуто с помощью простого метода. Расположите большой палец руки на морщине и слегка потяните кожу в сторону. У молодых пациентов морщина станет при этом полностью невидимой. У пожилых пациентов и у людей с явной мышечной гипертрофией или с очень тонкой кожей морщины останутся видимыми как «линия излома» на коже. Этот метод хорошо демонстрирует возможную реакцию морщины на лечение ботулиническим токсином. Ни одна морщина не исчезает быстро, но мы можем подтвердить тот факт, что кожа обладает удивительной способностью к излечению, когда она обездвижена на период из нескольких месяцев. Следовательно, врач может с чистой совестью заверить пациента в том, что со временем результаты улучшатся, хотя и медленно.

  • Объяснение пациенту возможных рисков лечения и побочных эффектов

Согласно статистике компании Allergan не было отмечено никаких анафилактических реакций после инъекций Botox®, хотя в изолированных случаях наблюдались аллергические реакции на человеческий альбумин, являющийся компонентом ботулинического токсина. В литературе не опубликовано никаких тяжелых осложнений после использования ботулинического токсина по косметологическим показаниям. Однако описаны отдельные случаи небольшой тошноты, головной боли и гриппоподобных симптомов [184]. Можно ожидать появления таких локальных симптомов, как боль в месте инъекции токсина, рефлекторная гиперемия, кровоизлияние и преходящая гипестезия.

Риски и побочные эффекты лечения ботулиническим токсином объясняются согласно показанию и локализации мышц-мишеней в Первой Главе.

  • Опрос больного на предмет наличия аллергии, сопутствующего медикаментозного лечения и других возможных противопоказаний

Лечение противопоказано? Противопоказаниями для лечения ботулиническим токсином типа А являются: Myasthenia gravis, синдром Lambert-Eaton, выявленная чувствительность к какому-либо из компонентов препаратов Botox® и Dysport®, использование антибиотиков группы аминогликозидов или спектиномицина, локальная инфекция в месте предполагаемой инъекции, беременность и лактация.

Лекарственное взаимодействие:Эффект от ботулинического токсина может быть усилен лекарствами, препятствующими нервно-мышечной передаче (анестетики и мышечные релаксанты). Болезни системы свертывания крови, использование антикоагулянтов и недостаточное сотрудничество со стороны пациента являются относительными противопоказаниями.

Лекарства, препятствующие свертыванию крови (такие как аспирин и большие дозы препаратов витамина Е), могут увеличивать риск кровотечения и поэтому их прием должен быть прекращен не менее чем за 1 неделю до начала инъекций ботулинического токсина типа А. При условии соблюдения этих предосторожностей лечение ботулотоксином может быть безопасным.

  • Объяснение существующих альтернатив лечению ботулиническим токсином типа А

По судебным причинам каждый пациент должен быть поставлен в известность относительно всех доступных альтернативных методов лечения, даже если лечение ботулиническим токсином типа А является самым лучшим методом выбора терапии. Врач обязан предоставить эту информацию пациенту, особенно если терапия ботулиническим токсином используется в комбинации с другими процедурами, такими как soft augmentation или шлифовка кожа.

  • Информированное согласие пациента

Информированное согласие пациента должно четко констатировать, что пациент проинформирован по поводу альтернативных методов лечения (смотрите выше), относительно потенциально возможных рисков и побочных эффектов лечения ботулиническим токсином типа А, и, что ботулинический токсин является не разрешенным методом лечения гипертрофических мышц лица, участвующих в формировании лицевой мимики.

  • Документирование каждого наблюдения с помощью фотографирования

Перед выполнением какой-либо косметической процедуры врач всегда должен сделать фотографии пациентов, на которых будут видны мышцы-мишени, как в расслабленном, так и в напряженном состоянии.

  • Установление режима лечения

До извлечения какого-либо количества токсина из флакона врач должен точно знать какие области-мишени или группы мышц-мишеней будут подвергнуты лечению, а также определить соответствующие дозы и объемы токсина, необходимые для инъекции. Мы рекомендуем Вам изображать режим лечения графически в виде наброска, сделанного или прямо на листе записи лечения пациента, или на отдельном листке бумаги. Единицы препарата, требующиеся для каждой инъекции, суммируются для получения общего количества необходимых единиц. Это также отображается в листе записи лечения пациента и используется как установка для приготовления токсина. В противном случае, врач может сначала ввести токсин «интуитивно», а потом записать количество введенных единиц (смотрите Документация).

  • Разведение токсина

Необходимое разведение должно быть выбрано до начала процедуры введения токсина. Помните, что более высокая концентрация токсина дает меньшую степень диффузии препарата, более четкий эффект от действия токсина в месте введения и более долгое сохранение конечного результата лечения. Для детального объяснения техники инъекции смотрите гла

Ссылки по теме:

Закрыть